外傷性脳損傷への幹細胞治療について

外傷性脳損傷への幹細胞治療について

外傷性脳損傷（TBI）とは、交通事故、転倒、スポーツ外傷、転落などによって頭部に強い力が加わり、脳組織や神経回路が損傷する状態です。

重度の場合、意識障害、記憶障害、運動麻痺、言語障害、人格変化、高次脳機能障害などが残り、日常生活や社会復帰に大きな影響を及ぼすことがあります。

現在の治療では、急性期の救命処置、出血や脳圧への対応、リハビリテーション、生活支援が中心となります。一方で、損傷した神経細胞や神経回路を完全に元通りにする治療は確立されていません。

こうした中、WJ-MSCや臍帯由来MSC、セクレトームを用いて、神経保護、抗炎症作用、血管環境、神経可塑性に関わる修復環境へ働きかける再生医療研究が進められています。

外傷性脳損傷では脳内で何が起きているのか

以下では、外傷性脳損傷で一般的に知られている脳内の変化を整理します。これは特定の治療効果を示すものではなく、頭部外傷のあとに後遺症が残る背景を理解するための病態解説です。

外傷性脳損傷（TBI）は、交通事故、転倒、スポーツ外傷、転落、暴力など、外からの力が頭部に加わることで脳が損傷する状態です。

頭蓋骨の中にある脳は非常に柔らかく、強い衝撃を受けると、脳組織、血管、神経線維、神経回路などに障害が起こることがあります。その結果、運動麻痺、記憶障害、注意障害、言語障害、人格変化、うつ症状、高次脳機能障害などが残る場合があります。

脳を都市の通信網に例えるなら、神経細胞は情報を処理する建物、軸索やシナプスは情報を送る通信ケーブル、血管は酸素や栄養を運ぶライフラインです。外傷性脳損傷では、この通信網が衝撃によって切れたり、圧迫されたり、炎症によって働きにくくなったりするのです。

衝撃の瞬間に起こる一次損傷

外傷性脳損傷では、まず衝撃を受けた瞬間に一次損傷が起こります。一次損傷とは、外からの機械的な力によって、脳組織、血管、神経線維が直接傷つくことです。

たとえば、頭を強く打ったとき、脳は頭蓋骨の内側で揺さぶられます。その結果、衝撃を受けた部分に脳挫傷が起こったり、血管が破れて出血したり、神経線維が引き伸ばされたりすることがあります。

一次損傷は、事故や外傷が起きた瞬間に発生するため、後から完全に取り消すことはできません。そのため、急性期には出血や脳圧上昇を抑え、二次的な損傷をできるだけ防ぐことが重要になります。

脳挫傷や出血では局所的な脳組織が傷つく

外傷性脳損傷では、脳の一部が局所的に傷つくことがあります。代表的なものに、脳挫傷、急性硬膜下血腫、急性硬膜外血腫、脳内出血などがあります。

脳挫傷では、脳の表面や深部の一部が打撲のように傷つき、出血や腫れを伴うことがあります。血腫ができると、周囲の脳組織を圧迫し、意識障害や麻痺、けいれんなどにつながることがあります。

損傷が運動に関わる場所で起これば運動麻痺が、言語に関わる場所で起これば失語や構音障害が、前頭葉や側頭葉で起これば性格変化、感情調整の困難、記憶障害などが起こることがあります。

びまん性軸索損傷では神経線維が広範囲に傷つく

外傷性脳損傷では、脳の一部だけでなく、脳全体に力が加わることがあります。特に、急な加速・減速や回転力が加わると、脳内の神経線維である軸索が引き伸ばされ、びまん性軸索損傷が起こることがあります。

軸索は、神経細胞同士をつなぎ、情報を遠くまで送るケーブルのような構造です。軸索が広範囲に傷つくと、脳のさまざまな領域の連携が悪くなり、意識障害、注意障害、記憶障害、処理速度の低下などにつながることがあります。

びまん性軸索損傷では、画像検査で大きな出血が目立たない場合でも、神経ネットワークの障害によって長期的な高次脳機能障害が残ることがあります。

二次損傷が時間差で広がることがある

外傷性脳損傷では、衝撃そのものによる一次損傷のあとに、時間差で二次損傷が進むことがあります。二次損傷には、神経炎症、脳浮腫、血液脳関門の乱れ、酸化ストレス、興奮毒性、ミトコンドリア障害などが関わります。

二次損傷は、外傷直後だけでなく、数時間から数日、場合によってはさらに長い期間にわたって脳内環境へ影響することがあります。

これは、最初の衝撃で建物や道路が壊れたあと、火災、停電、水漏れ、交通渋滞が広がるような状態です。最初の損傷だけでなく、その後に続く反応が脳機能に大きく影響することがあります。

神経炎症ではミクログリアやアストロサイトが活性化する

外傷後の脳では、ミクログリアやアストロサイトと呼ばれるグリア細胞が活性化します。ミクログリアは、脳内の異常を見つけて反応する免疫細胞のような存在です。アストロサイトは、神経細胞の周囲環境や血液脳関門を支える細胞です。

これらの細胞は、損傷した組織を片付けたり、修復の準備をしたりするために必要な働きを持っています。一方で、炎症が強すぎたり長引いたりすると、TNF-α、IL-1β、IL-6などの炎症性サイトカインが増え、周囲の神経細胞や血管に負担をかけることがあります。

つまり、TBI後の神経炎症は、修復に必要な反応である一方、過剰になると二次損傷や長期的な神経機能障害に関わる可能性がある複雑な反応です。

血液脳関門の乱れと脳浮腫が脳を圧迫する

脳には、血液中の不要な物質や炎症性物質が脳内へ入りすぎないようにする血液脳関門があります。外傷性脳損傷では、この血液脳関門が乱れ、炎症細胞や水分が脳組織へ入りやすくなることがあります。

その結果、脳浮腫と呼ばれる腫れが起こり、頭蓋骨という限られた空間の中で脳が圧迫されることがあります。脳浮腫が強い場合、脳圧が上昇し、脳血流や神経細胞の働きにさらに悪影響を与えることがあります。

外傷性脳損傷では、出血や挫傷そのものだけでなく、このような血液脳関門の乱れや浮腫も、後遺症の重さに関わる重要な要素になります。

酸化ストレスとミトコンドリア障害が神経細胞に負担をかける

外傷性脳損傷後には、酸化ストレスも重要な病態のひとつです。酸化ストレスとは、細胞を傷つける活性酸素と、それを抑える抗酸化システムのバランスが崩れた状態です。

神経細胞は多くのエネルギーを必要とするため、ミトコンドリアの働きが重要です。TBI後にミトコンドリア機能が低下すると、神経細胞のエネルギー産生が落ち、細胞の維持や修復に必要な力が不足しやすくなります。

酸化ストレスやミトコンドリア障害が続くと、神経細胞、軸索、血管内皮細胞などに負担がかかり、二次的な細胞障害につながる可能性があります。

興奮毒性によって神経細胞が過剰に刺激される

外傷性脳損傷では、グルタミン酸などの神経伝達物質が過剰に放出され、神経細胞が必要以上に興奮することがあります。これを興奮毒性と呼びます。

興奮毒性が起こると、神経細胞内にカルシウムが過剰に入り、ミトコンドリア障害、酸化ストレス、細胞死につながる可能性があります。

これは、電気回路に過剰な電流が流れ、回路が熱を持って壊れやすくなるような状態です。TBI後の神経細胞は、衝撃による直接損傷だけでなく、こうした細胞レベルの負担にもさらされることがあります。

神経回路や白質の障害が後遺症につながる

外傷性脳損傷では、神経細胞そのものだけでなく、軸索、シナプス、白質といった情報伝達のネットワークも障害されます。

白質は、脳のさまざまな領域をつなぐ通信網のような役割を持っています。白質や軸索が傷つくと、脳の各領域がうまく連携できなくなり、注意障害、記憶障害、判断力低下、情報処理速度の低下などにつながることがあります。

また、運動に関わる経路が傷つくと運動麻痺や歩行障害が、感情や行動を調整する領域が障害されると人格変化、易怒性、うつ症状、不安症状などが現れることがあります。

高次脳機能障害は外見では分かりにくいことがある

外傷性脳損傷の後遺症では、手足の麻痺のように外から分かりやすい症状だけでなく、高次脳機能障害が問題になることがあります。

高次脳機能障害では、記憶障害、注意障害、遂行機能障害、感情コントロールの困難、社会的行動の変化などが起こることがあります。これらは外見から分かりにくく、周囲に理解されにくいこともあります。

たとえば、以前より忘れっぽくなる、集中が続かない、段取りが苦手になる、怒りっぽくなる、疲れやすくなるといった変化は、本人や家族の生活に大きな影響を与えることがあります。

回復には神経可塑性とリハビリテーションが重要

脳には、損傷後に残された神経回路を使って機能を補おうとする神経可塑性があります。神経可塑性とは、経験や訓練によって神経回路が変化し、新しい情報の通り道を作る性質です。

リハビリテーションは、この神経可塑性を引き出すために重要です。運動訓練、言語訓練、認知リハビリ、日常生活動作の練習などを通じて、残された脳の領域が機能を補いやすくなります。

ただし、回復の程度は、損傷の場所や大きさ、年齢、発症からの時間、合併症、リハビリの量や質によって異なります。TBI後遺症では、医学的管理、リハビリ、生活支援、心理社会的支援を組み合わせた長期的な取り組みが必要です。

なぜWJ-MSCやセクレトームが注目されるのか

外傷性脳損傷では、神経細胞の損傷、軸索損傷、神経炎症、血液脳関門の乱れ、脳浮腫、酸化ストレス、ミトコンドリア障害、神経回路の再編成など、複数の病態が関わります。そのため、ひとつの仕組みだけを抑える治療では十分に対応しきれない場合があります。

そこで注目されているのが、間葉系幹細胞（MSC）や、MSCが分泌する成長因子・サイトカインなどを含むセクレトームです。MSCは、抗炎症作用、免疫調整作用、神経保護作用、血管新生のサポート、神経可塑性に関わる環境づくりを通じて、TBI後の修復環境に働きかける可能性が研究されています。

特にウォートンジェリー由来間葉系幹細胞（WJ-MSC）は、臍帯由来の若い細胞として、セクレトームを介したパラクリン作用が注目されています。WJ-MSC療法は、失われた神経細胞や神経回路を直接元通りにする治療として確立されているわけではありませんが、神経保護、抗炎症作用、血管環境、脳内環境の調整に働きかける可能性が研究されています。

POINT

  • 外傷性脳損傷では、衝撃の瞬間に起こる一次損傷と、その後に広がる二次損傷が問題になります。
  • 脳挫傷、急性硬膜下血腫、脳内出血などの局所損傷に加え、びまん性軸索損傷のような広範囲の神経線維障害も起こることがあります。
  • 神経炎症、血液脳関門の乱れ、脳浮腫、酸化ストレス、興奮毒性、ミトコンドリア障害は、二次損傷に関わる重要な要素です。
  • 軸索、シナプス、白質が障害されると、記憶障害、注意障害、人格変化、運動麻痺などの後遺症につながることがあります。
  • 回復には、残された神経回路が役割を補う神経可塑性と、継続的なリハビリテーションが重要です。
  • WJ-MSCやセクレトームは、神経保護、抗炎症作用、血管環境、脳内環境の調整を通じて、TBI後遺症に関連する病態へ働きかける可能性が研究されています。

外傷性脳損傷（TBI）と現在の治療の課題

TBIに対する現在の標準的な治療は、主に急性期の救急処置とリハビリテーションです。

受傷直後には、血腫の除去、脳圧のコントロール、呼吸・循環管理、けいれん対策など、命を守るための急性期治療が行われます。その後は、理学療法、作業療法、言語療法、認知リハビリテーションなどによって、残された機能を最大限に活用することを目指します。

しかし、脳組織が深刻なダメージを受けた場合、薬物療法やリハビリだけで神経細胞や神経回路を完全に元通りにすることは難しいのが現実です。

そのため、多くの患者さんがリハビリによって一定の改善を得たとしても、運動障害、記憶障害、注意障害、感情の変化、高次脳機能障害などの後遺症を抱え続けることがあります。

現在の治療の課題は、損傷後に残った神経回路をどのように活用し、炎症や神経過敏、血管環境、認知機能の問題にどう対応していくかという点にあります。

そのため、リハビリテーションや生活支援に加えて、TBI後の脳内環境や神経可塑性に働きかける新しい治療戦略が研究されています。

外傷性脳損傷（TBI）に対する幹細胞治療と再生医療の新たな可能性

そこで近年研究されているのが、幹細胞治療やセクレトームを用いた再生医療です。

幹細胞治療とは、幹細胞やその分泌因子を用いて、損傷後の炎症、血管環境、神経保護、組織修復環境に働きかけることを目指す再生医療の一領域です。

TBIに対するMSC療法では、失われた神経細胞を直接補充するというより、MSCやセクレトームを介して、神経炎症、酸化ストレス、血液脳関門、神経可塑性に関わる環境へ働きかける可能性が研究されています。

本記事では、23C JAPANが扱うウォートンジェリー由来間葉系幹細胞（WJ-MSC）とセクレトームを中心に、TBI後遺症に対する再生医療研究を解説します。

ウォートンジェリー由来間葉系幹細胞（WJ-MSC）は、出産時に得られる臍帯のゼリー状組織から採取される細胞で、増殖能、分泌能力、免疫調整作用、セクレトームを介したパラクリン作用が研究されています。

TBI領域では、WJ-MSCや臍帯由来MSCが、神経保護、抗炎症作用、血管環境、神経可塑性に関わる修復環境へどのように働きかけるかが研究されています。

ただし、WJ-MSC療法はTBI後遺症を治癒させたり、失われた神経細胞や神経回路を直接元通りにしたりする治療として確立されているわけではありません。現時点では、臨床研究や前臨床研究によって安全性や有効性の検証が進められている段階です。

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外傷性脳損傷（TBI）に対する幹細胞治療の作用メカニズム

幹細胞治療によってなぜTBI後の脳内環境へ働きかける可能性があるのか、その作用メカニズムを整理します。重要なのは、細胞が直接脳細胞へ置き換わる作用よりも、MSCが分泌する成長因子やサイトカインなどを含むセクレトームを介したパラクリン作用です。

損傷後の脳内環境を整える可能性

MSC療法で現在重視されているのは、投与された細胞が神経細胞へ直接置き換わることよりも、MSCが分泌する成長因子やサイトカインなどを含むセクレトームを介したパラクリン作用です。

これらの分泌因子は、神経炎症、血管環境、血液脳関門、神経保護、神経可塑性に関わる環境へ働きかける可能性が研究されています。

脳を道路網に例えるなら、TBI後の脳では道路や通信線が傷つき、周囲の環境も炎症や浮腫で乱れている状態です。MSCやセクレトームは、この周囲環境を整えることで、残された神経回路が働きやすい状態を支える可能性が研究されています。

神経炎症を調整する可能性

TBIでは、ケガの直後からミクログリアやアストロサイトが活性化し、神経炎症が起こります。適度な炎症は損傷した組織の処理に必要ですが、過剰な炎症は二次損傷に関わる可能性があります。

WJ-MSCや臍帯由来MSCは、炎症性サイトカインやミクログリア反応などに関わる神経炎症環境へ作用する可能性が前臨床研究で検討されています。

ただし、TBI後遺症に対する臨床効果や安全性は、投与方法、患者背景、損傷の程度によって異なるため、今後も慎重な検証が必要です。

神経保護・血管環境・神経可塑性への作用

MSCやセクレトームは、神経細胞の生存を支える因子、血管新生に関わる因子、酸化ストレスや炎症を調整する因子などを介して、TBI後の修復環境へ働きかける可能性が研究されています。

たとえば、BDNF、GDNF、HGF、VEGFなどの因子は、神経保護、血管環境、組織修復環境に関わる物質として研究されています。

また、TBI後の回復には、残された神経回路が機能を補おうとする神経可塑性が重要です。MSCやセクレトームは、この神経可塑性に関わる脳内環境を支える可能性があります。

このように、MSCやセクレトームは、TBI後の神経炎症、血管環境、神経保護、神経可塑性に関わる修復環境へ多面的に働きかける可能性が研究されています。

ただし、これらはTBI後遺症を確実に回復させる治療として確立されているわけではなく、現時点では臨床研究や前臨床研究が進められている段階です。

POINT

  • MSC療法では、細胞置換よりもセクレトームを介したパラクリン作用が重視されています。
  • 神経炎症、血液脳関門、血管環境、神経保護、神経可塑性への作用が研究されています。
  • WJ-MSCや臍帯由来MSCは、TBI後の修復環境へ働きかける可能性が検討されています。
  • 現時点では研究段階であり、TBI後遺症を確実に回復させる治療として確立されているわけではありません。

外傷性脳損傷（TBI）に対する幹細胞治療の有効性のエビデンス

幹細胞治療によるTBI後遺症への作用については、世界各地で臨床研究や前臨床研究が行われています。

ただし、研究ごとに対象者数、投与経路、投与細胞、評価指標、追跡期間が異なるため、現時点で効果を断定する段階ではありません。

ここでは、WJ-MSC、臍帯由来MSC、セクレトームに関連する研究を中心に整理します。

WJ-MSCを用いたTBI臨床研究

外傷性脳損傷患者に対するWJ-MSC投与については、第I相研究やパイロット研究が報告されています。これらの研究では、安全性、忍容性、運動機能、認知機能、QOL、日常生活動作などが評価されています。

一部の研究で前向きな変化が報告されていますが、症例数は限られており、対象患者の状態や投与条件も研究ごとに異なります。

そのため、WJ-MSC療法の有効性を判断するには、さらに大規模で長期的な比較研究が必要です。

臍帯由来MSCを用いた臨床研究

外傷性脳損傷後遺症に対する臍帯由来MSCの臨床研究では、神経機能、日常生活動作、後遺症への影響、安全性などが評価されています。

前向きな変化が報告されていますが、症例数や研究条件には限りがあり、TBI後遺症に対する標準治療として確立するには、さらに大規模で長期的な研究が必要です。

本記事では、WJ-MSC、臍帯由来MSC、セクレトームに関する研究を中心に扱います。

SB623試験はTBIに対する細胞治療研究の参考情報

慢性期TBIに対する細胞治療研究として、SB623を用いた臨床試験があります。SB623は、成人骨髄由来MSCをもとにした細胞治療製品であり、WJ-MSCではありません。

この研究では、慢性期TBI患者の運動機能に関する評価が行われ、前向きな結果が報告されています。ただし、SB623の結果をWJ-MSC療法の効果としてそのまま扱うことはできません。

WJ-MSCやセクレトームについては、別途WJ-MSCや臍帯由来MSCを用いた研究に基づいて慎重に評価する必要があります。

前臨床研究とセクレトーム研究

TBIモデルを用いた前臨床研究では、WJ-MSCや臍帯由来MSCが、神経機能、認知機能、神経炎症、血液脳関門、血管環境、神経可塑性などにどのように関わるかが検討されています。

また、MSCセクレトームに関する研究では、神経保護、炎症調整、組織修復、機能回復への作用が前臨床研究を中心に整理されています。

これらの研究は作用機序を理解するうえで重要ですが、動物実験や細胞実験の結果がそのままヒトのTBI後遺症に当てはまるとは限りません。

これらの研究は、TBIに対するWJ-MSC、臍帯由来MSC、セクレトームの可能性を検討するうえで重要な参考になります。

一方で、研究規模や投与方法、対象患者の条件にはばらつきがあり、現時点で効果を断定する段階ではありません。今後は大規模で長期的な臨床研究が必要です。

POINT

  • WJ-MSCのTBI研究では、安全性、忍容性、運動機能、認知機能、QOLなどが評価されています。
  • 臍帯由来MSCの研究では、神経機能や日常生活動作への影響が検討されています。
  • SB623はTBIに対する細胞治療研究の参考情報ですが、WJ-MSCではありません。
  • セクレトーム研究では、神経保護、炎症調整、組織修復環境への作用が検討されています。
  • 現時点では研究段階であり、有効性を確定するには大規模で長期的な臨床研究が必要です。

外傷性脳損傷（TBI）に対する幹細胞治療の安全性と副作用

TBIに対するWJ-MSCや臍帯由来MSCの研究では、安全性や忍容性も評価されています。

一部の研究では、重大な有害事象が少ないことが報告されていますが、対象者数、投与経路、投与回数、追跡期間には限りがあります。

そのため、治療を検討する際には、細胞の品質管理、感染症検査、投与方法、投与後の経過観察を含めて慎重に判断する必要があります。

細胞治療である以上、短期的な副反応だけでなく、長期的な安全性評価も重要です。

投与時に起こり得る副反応

投与後には、一時的な発熱、頭痛、注射部位の痛みなどが報告されることがあります。多くは一過性とされますが、症状が出た場合には医師の管理のもとで適切に対応する必要があります。

髄腔内投与や局所投与など、投与方法によって注意すべきリスクは異なります。感染、出血、神経症状、アレルギー反応などについても、医療機関での管理が重要です。

細胞品質と管理体制が重要

他家由来の臍帯組織やWJ-MSCを用いる場合、ドナーのスクリーニング、感染症検査、細胞培養、品質検査、保管・輸送管理が重要です。

治療を行う施設では、細胞の由来、製造工程、培養環境、検査項目、投与方法、投与後のフォロー体制について説明できることが求められます。

安全性を考えるうえでは、細胞そのものの性質だけでなく、治療全体の管理体制を確認することが大切です。

POINT

  • TBIに対するWJ-MSCや臍帯由来MSCの研究では、安全性や忍容性も評価されています。
  • 重大な有害事象が少ないと報告される研究もありますが、研究規模や追跡期間には限りがあります。
  • 投与後の発熱、頭痛、注射部位の痛みなどには注意が必要です。
  • 細胞品質、感染症検査、投与方法、長期フォロー体制が重要です。
  • 長期的な安全性と有効性については、今後さらに検証が必要です。

おわりに：TBI後遺症に対する再生医療研究のこれから

外傷性脳損傷では、一次損傷と二次損傷、神経炎症、血液脳関門の乱れ、脳浮腫、酸化ストレス、興奮毒性、びまん性軸索損傷などが複雑に関わります。

WJ-MSCや臍帯由来MSC、セクレトームを用いた研究では、神経保護、抗炎症作用、血管環境、神経可塑性に関わる修復環境への作用が検討されています。

一方で、WJ-MSC療法はTBI後遺症を治癒させたり、失われた神経細胞や神経回路を元通りにしたりする治療として確立されているわけではありません。現時点では、臨床研究や前臨床研究が進められている段階です。

WJ-MSC療法やセクレトーム研究は、TBI後遺症に対する新しい再生医療の研究領域として、今後の発展が期待されています。

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